Cardioprotective effect of SGLT2 inhibition in heart failure: the role of RISK andSAFE pathway

Výzva	Štipendiá pre excelentných výskumníkov a výskumníčky R2-R4
Hlavný riešiteľ	Veronika Farkašová
Prijímateľ	Ústav experimentálnej farmakológie a toxikológie SAV
Celkový rozpočet	148 306,80 €
Príspevok poskytovateľa	148 306,80 €
Zdroj financovania	Plán obnovy a odolnosti
Začiatok realizácie	september 2024
Koniec realizácie	august 2026
Kategória výskumníka	R2
Vedná oblasť	Prírodné a lekárske vedy

Anotácia

Srdcové zlyhanie (SZ) je konečným štádiom viacerých kardiovaskulárnych ochorení (KVO) (ako sú kardiomyopatia, chlopňové vady alebo ischemická choroba srdca, akútny infarkt myokardu a mnohé ďalšie). Infarkt myokardu (IM) zostáva celosvetovo najčastejšou príčinou SZ. Takmer 50 rokov sa SZ uznáva ako determinant nepriaznivej prognózy po IM. Hoci pacienti, ktorí úspešne prežijú IM žijú dlhšie, zmeny srdcového svalu sa neskôr prejavia chronickým zlyhaním jeho čerpacej funkcie. Možné príčiny môžu súvisieť so zložitosťou mechanizmov SZ a požiadavkami optimálnej kardioprotekcie. Inhibítory sodno-glukózového kotransportéra 2 (SGLT-2) sú najnovšou triedou antidiabetík. Nedávno boli v klinických štúdiách zaznamenané kardiovaskulárne účinky empagliflozínu, inhibítora SGLT-2, prostredníctvom významného zníženia incidencie hospitalizácie spojenej so SZ a úmrtnosti v dôsledku kardiovaskulárnych príčin u diabetických pacientov s KVO a u pacientov so SZ. Okrem toho boli zistené i kardioprotektívne účinky SGLT2 inhibítorov (SGLT2i) na zvieracích modeloch akútneho IM prostredníctvom zmenšenia veľkosti infarktu a následného obmedzenia rozvoja SZ. Chronická liečba empagliflozínom u myší s diabetom 2. typu ukázala, že liek zvýšil fosforyláciu aj expresiu signal transducer and activator of transcription 3 (STAT-3) pri včasnej reperfúzii. STAT-3 je jednou z hlavných signálnych molekúl v dráhe survivor-activating factor enhancement (SAFE). SAFE spolu s dráhou reperfusion injury salvage kinase (RISK) sa považujú za hlavné mediátory kardioprotekcie voči I/R poškodeniu, čo ukazuje na potenciál SGLT2 inhibítorov ako kandidátov na kardioprotektívne liečivo. Cieľom projektu je zhodnotiť vplyv farmakologického conditioning prostredníctvom SGLT2 inhibítora na odolnosť srdca voči akútnemu infarktu myokardu a následnému srdcovému zlyhávaniu určiť úlohu dráh RISK a SAFE vo farmakologickom conditoningu prostredníctvom SGLT2 inhibítora.