Inflammation, iron-sulfur clusters deficit and iron accumulation

Výzva	Štipendiá pre excelentných výskumníkov a výskumníčky R2-R4
Hlavný riešiteľ	Oliver Štrbák
Prijímateľ	Univerzita Komenského v Bratislave
Celkový rozpočet	109 757,40 €
Príspevok poskytovateľa	109 757,40 €
Zdroj financovania	Plán obnovy a odolnosti
Začiatok realizácie	august 2024
Koniec realizácie	júl 2026
Kategória výskumníka	R3
Vedná oblasť	Prírodné a lekárske vedy

Anotácia

Akumulácia železa, mitochondriálna dysfunkcia, zápal a oxidačný stres predstavujú spoločné znaky rôznych neurodegeneratívnych ochorení (ND), vrátane Alzheimerovej choroby (AD), Parkinsonovej choroby (PD), Huntingtonovej choroby (HD), amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), Friedrichovej choroby (FA) a neurodegenerácie s akumuláciou železa v mozgu (NBIA) [1]. Stále však nie je jasné, či je akumulácia železa príčinou alebo dôsledkom predchádzajúcej patológie. Keďže mitochondrie sú hlavným príjemcom železa v bunke, mitochondriálna dysfunkcia, charakterizovaná abnormálnym stavom železa, je spojená s vyššie uvedenými neurodegeneratívnymi poruchami [2]. Mitochondriálna dysfunkcia vedie k zníženej syntéze ATP, FeS klastrov (ISC) a hemových protetických skupín [3]. S výnimkou FA [4] a NBIA [5] sa však korelácia medzi zníženou syntézou ISC na jednej strane a zvýšenou akumuláciou železa na strane druhej pri ND všeobecne nepotvrdila. Keďže zápal bol navrhnutý ako počiatočný spúšťač „samoživeného“ cyklu, ktorý by mohol viesť k ND [6], mojím cieľom je študovať koreláciu medzi zápalom vyvolaným poklesom syntézy ISC na jednej strane a akumuláciou železa na strane druhej. To zahŕňa použitie neurónového modelového bunkového systému SH-SY5Y, rotenónu ako modelu PD a fyzikálnych techník na charakteraizáciu štrukturálnych zmien zlúčenín železa zapojených do týchto patologických procesov, vrátane NMR, MRI, SQUID, EDX a Mossbauerovej spektrometrie. Keďže feritín bol navrhnutý ako prekurzor akumulácie železa v ľudskom tkanive v dôsledku narušenej homeostázy železa [7], moje in-vitro štúdie budú zahŕňať aj magnetoferitín (MF), ako modelový systém patologického feritínu. MF môže vyvolať vyšší oxidačný stres prostredníctvom zvýšeného uvoľňovania potenciálne toxických Fe2+ iónov v prítomnosti vitamínov C, B2 [8] a lyzozómových amyloidných fibríl (LAF) [9]. Štrukturálne zloženie akumulovaných patologických zlúčenín železa má navyše potenciál stať sa neinvazívnym biomarkerom skorých štádií ND pomocou techník MRI [10) 1. Cheng R, Dhorajia VV, Kim J, Kim Y, 2022, Front Pharmacol 5, 38. 2. Grubman A, White AR, Liddell JR, 2014, Br J Pharmacol 171, 2159-2173. 3. Urrutia PJ, Mena NP, Nunez MT, 2014, Front Pharmacol 5, 38. 4. Huang ML, Becker EM, Whitnall M et al, 2009, PNAS USA 106, 16381- 16386. 5. Hinarejos I, Machuca C, Sancho P, Espinos C, 2020, Antioxidants 9, 1020. 6. Urrutia PJ, Mena NP, Nunez MT, 2014, Front Pharmacol 5, 38. 7. Dobson J, 2001, Cell Mol Biol 47, OL49-OL50. 8. Strbak O, Balejcikova L, Kmetova M et al, 2020, Int J Mol Sci 21, 6332. 9. Gombos J, Balejcikova L, Kopcansky P et al, 2022, Int J Mol Sci 23, 13926. 10. Strbak O, Balejcikova L, Kmetova M et al, 2021, Int J Mol Sci 22, 8487.